盐酸安非他酮的合成研究

来源：盐酸安非他酮的合成研究 发表者：环保清洗网 发表时间：2008-10-11

摘  要：盐酸安非他酮为一种抗抑郁药物。以间氯苯基乙酮为原料，经溴代，N—烃基化反应得盐酸安非他酮。在溴化反应中采用新型溴试剂，避免了直接溴代，溴代产率提高至85％。在N—烃基化反应中使用聚乙二醇作相转移剂，得到高产率产物，结构经IR，HNMR和元素分析确证。

关键词：盐酸安非他酮；溴试剂；相转移催化；合成

盐酸安非他酮为一种弱的神经元对5—羟色胺和去甲肾上素吸收的阻滞剂。化学名(±—1—(3—氯苯基)—2—[(1，1—二甲基乙基)氨基]—1—丙酮盐酸协。由英国Wellcome公司于1989年在美国首次上市。与不可逆单胺氧化酶抑制剂比较，具有抑酶作用迅速，停药后MAO(单胺氧化酶A型)活性恢复快的特点，适用于对其他抑郁药疗效不明显或不能耐受忧郁的病人，Internet资料显示，盐酸安非他酮具有明显改善妇女性冷状况，提高性驱动力的特点，因此，盐酸安非他酮在临床上重新引起医药界的重视。

合成路线虽然步骤少，原料易得，但溴代中直接使用液溴，收率低，且液溴有强烈的刺激性，后处理麻烦，对环境及设备均造成较大影响。需要一种操作更方便，条件更温和，产率更高的溴代方法。本研究利用吡咯烷酮与溴生成的溴试剂，取得良好效果。在N—烃基化反应一步收率低，最高仅为37％。采用非离子表面活性剂PEG作相转移催化剂，在氢氧化钾存在条件下，采用乙腈作溶剂，可使反应收率达到86％。

l  实验

1．1  仪器与药品

间氯苯基乙酮，江苏联谊化工有限公司提供，使用前经甲醇重结晶处理；乙腈，色谱纯，山东禹王公司；比咯烷酮，分析纯，上海试剂厂；PEG—200，PEG—400，PEG—600，分析纯，上海浦东高南化工厂；叔丁胺、溴素、二氯甲烷、氯仿、乙醚、硫酸镁、无水硫酸钠、甲醇、异丙醇、丙酮、无水乙醇、氢氧化钾、碳酸钾均为市售化学纯试剂。

PE983红外光谱仪，美国PE公司；UNITY  INOVA—300超导高分辨核共振波谱仪，美国Varian公司；PE2400元素分析仪，美国PE公司。

1．2  实验

1．2．1  3—氯—α—溴—苯基乙基酮的制备

在500mL反应瓶中加入二氯甲烷110mL，间氯苯基乙基酮16．9g(0．1mol)，适量硫酸镁和适量活性炭，于室温搅拌2h后，过滤。向滤液中滴加溴试剂51．8g(含活性溴0．1 mol)的170mL二氯甲烷溶液。滴加完后室温搅拌反应8h，加入30mL水，静置，分出有机层，水层用二氯甲烷提取二次，每次15mL，合并有机层，水洗至pH值=7，无水硫酸钠干燥。过滤，回收溶剂，得油状物21．3g，粗品收率85．9％(不精制，直接用于下步反应)。

溴试剂的制备：在500mL反应瓶中加入氯仿60mL，吡咯烷酮88mL搅拌加热至60℃，冷却，滴加液溴28mL，再回流2h，抽滤得红色固体，真空干燥备用。

1．2．2  盐酸安非他酮的合成

在500mL反应瓶中，加入3—氯—α—溴—苯基乙基酮11．0g(0．044 mol)，乙腈50mL，搅拌混溶。加人KOH3．0g(0．054 mol)，PEG一400 2．0g(0．005 mol)，于室温下加入叔丁胺17．5g(0．24 mol)的乙腈溶液50mL，室温下搅拌反应6h，反应结束后，加入25mL水，25mL乙醚，搅拌10min，静置。分出有机层，水层用10mL乙醚萃取。合并有机层，水洗。水层用盐酸调至pH=9，再用乙醚10mL萃取，合并有机层，加入冰水10g，浓盐酸8．5mL，搅拌1h，静置，分出水层，减压浓缩至有结晶析出，冷冻，析出结晶，过滤，丙酮洗涤，干燥。得盐酸安非他酮粗品，异丙醇—无水乙醇(1:1)重结晶，得纯白色晶体，干燥，得10．2g，收率84．0％。熔点233．5～234．5℃(文献值233～234℃)、IR(cm-1， KBr压片法)：2995，强吸收峰，一N+H2一；1735，强吸收，α—溴代酮的吸收，790，尖强吸收，苯环上三个相邻氢，675，强吸收，C—Br。元素分析(％)，计算值：C56．52，H6．88，N5．07；实测值：C56．48，H6．93，N5．02。

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